金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是医院感染最常见的病原体，随着“超级细菌”耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现和迅速传播，治疗金黄色葡萄球菌感染变得愈发困难，目前临床一线抗MRSA药物：万古霉素、达托霉素和利奈唑胺等已经出现了不同程度的耐药，使临床抗MRSA感染治疗面临几乎无药可用的境地。因此，迫切需要开发新的抗菌药物来应对MRSA的威胁。
郭勇和杨瑞阁教授团队前期基于天然产物蛇床子素设计合成一类两亲性蛇床子素类衍生物，并从中发现6aa具有良好的抗MRSA活性和低耐药性，但与万古霉素相比体内抗菌作用仍有待提升（Eur. J. Med. Chem.2024, 271, 116449.）。为此，课题组基于6aa的结构进行了迭代优化，保留原有结构设计的基础上引入活性基团吡啶季胺盐，以期改善其抗菌活性，最终制备了一系列吡啶季铵盐蛇床子素衍生物，并优选出两个高活低毒衍生物8u和8ac。8u和8ac在4 mg/kg剂量下，在MRSA感染的小鼠皮肤脓肿模型中，表现出优于万古霉素的治疗作用。更重要的是，8ac在系统性感染脓毒症模型中也表现出与万古霉素相当的抗菌效力。同时机理研究揭示出衍生物8u和8ac通过选择性结合细菌细胞膜上的PG，造成细菌细胞膜破裂，发挥快速杀菌作用和低耐药性。这项研究工作中所开发的衍生物8u和8ac具有优异的体内外抗菌活性，对开发新型抗菌药物，解决细菌耐药性问题具有重要意义。研究结果发表于J.Med. Chem.,2025,https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03167,中科院1区TOP）。
天然药物先导发现与机制研究实验室简介：
课题组围绕药用植物活性成分，开展天然药物先导发现，结构优化、活性评价及机制研究，重点聚焦抗感染新型天然药物的研发。课题组负责人承担了国家自然基金—面上、青年基金项目、湖南省部门联合基金、河南省优秀青年科学基金、河南省省级联合基金、河南省自然科学基金面上、河南省科技攻关、中国博士后面上项目等多项项目。团队先后在J. Med. Chem.（6篇）, Eur. J. Med. Chem., Chin. Chem. Lett.等SCI期刊发表论文50多篇，其中中科院1区Top30余篇，封面论文3篇，ESI高被引4篇。
供稿：郭勇和杨瑞阁课题组；写稿人：许婷