图：吴坤 文：吴坤、彭雪
神经退行性疾病（Neurodegenerativediseases，NDDs）是神经元损伤导致功能障碍的一类疾病。神经元细胞依赖线粒体提供大量能量以维持信息传递等生理功能。即使轻微的线粒体功能障碍，也会引发氧化应激、能量失衡和病理蛋白聚集等系列问题，导致神经元损伤并引发功能障碍，最终加快NDDs的发展。因此，针对线粒体功能障碍这一共同核心病理机制进行干预，已成为预防和缓解神经退行性疾病进展的关键切入点。
基于此，本团队通过拼合抗氧化损伤及神经炎症的褪黑素片段（人体内源物质：高安全性和高耐受性）和抗炎抗氧化的水杨酸片段（百年老药：作用机制及代谢途径明确），设计合成一系列N-水杨酰色胺类衍生物（近200个）。通过系统性的构效关系研究，我们发现该系列化合物安全性高、药代动力学性质优异且能高效透过血脑屏障，符合中枢神经系统药物的成药标准。在后续的机制探究及靶标验证过程中，我们明确了该系列化合物可调控线粒体功能障碍，发挥抗神经炎症、改善认知功能障碍等一系列作用。
图1N-水杨酰色类衍生物设计及构效关系总结
而不同类型的NDDs作用机制与病理特征存在差异，各自具有特异的分子靶点。并且特异性靶点与线粒体功能障碍会相互作用，从而加速神经元损伤和认知功能恶化。基于此，本团队创新性地提出了"线粒体共性核心通路调控-疾病靶点精准干预"的协同治疗策略，以期为NDDs的系统化治疗提供新思路。我们以阿尔茨海默症（第一大神经退行性疾病）为切入点，将N-水杨酰色胺类衍生物（NSTs）作为共性调控基础，继而针对丁酰胆碱酯酶这一特异性靶点展开干预设计，通过两者的协同作用实现抗AD研究。
图2“线粒体共性核心通路调控—BChE靶点精准干预”的协同治疗体系
我们在NSTs载体骨架上拼合氨基甲酸酯片段，已合成多系列近100个化合物，发现引入氨基甲酸酯片段后能够显著提升化合物对ChEs的抑制活性，且保留载体骨架的活性（Bioorg.Chem.,125,2022, 125,105844;Eur.J.Med.Chem.,2022, 229,11404）。值得注意的是，该骨架本身天然具有BChE选择性，为进一步开发选择性BChE抑制剂提供了前提条件（Bioorg.Chem.,2022,127,105993;Eur.J.Med.Chem.,2025, 299,118071）。而M11, 18相较于L7表现出更为优异的抗神经炎症活性、神经保护作用和BBB通透性，我们以其为载体骨架，在水杨酸环上引入氨基甲酸酯片段，设计合成了17个化合物，以期得到具有优异BChE选择抑制活性及更强抗神经炎症活性的多功能抗AD分子。其中化合物17表现出优异的BChE抑制活性和极高选择性（eqBChE= 0.074±0.0015nM，eeAChE> 20μM，SI> 270000）。进一步探究发现其具有优异的抗炎活性（COX-2IC50=0.11 ± 0.01 μM），显著的Aβ神经毒性的保护作用和良好的BBB透过性（Pe= 7.18 × 10-6cm/s）（图3A、3B）。动物实验表明，17可以显著改善东莨菪碱诱导的小鼠认知缺陷、焦虑心理及学习记忆障碍，效果与卡巴拉汀相当（图3C-F）。尤为重要的是，17能够显著改善AD小鼠海马组织胆碱能生物标志物（AChE、BChE、ACh）至正常生理范围，且主要是通过抑制BChE活性来提高小鼠脑内ACh的含量（图3G-I）。表明化合物17是一极具潜力的多功能抗AD先导化合物，为抗AD药物的研发提供了新的选择。
图3化合物17生物活性
此次研究成果不仅为阿尔茨海默症治疗提供了极具潜力的候选药物，更验证了“线粒体共性核心通路调控-疾病靶点精准干预”的协同治疗策略可行性，为神经退行性疾病的新药研发提供了重要借鉴。研究结果发表于European Journal of Medicinal Chemistry(IF = 5.9,中科院1区）。本论文第一作者为南华大学药学院硕士研究生吴坤、杨昌磊和曾晶。
论文链接：https://authors.elsevier.com/c/1m028oqiQMCBG
药物设计与研发实验室课题组简介:
南华大学王震教授课题组主要研究方向为“天然产物导向的合成化学、药物化学和化学生物学”，即以厚植独特理论基础的中医药作为原创性新化学实体发现的丰富资源和科学依据，紧扣“新药先导化合物的开发和优化”，围绕神经退行性疾病、肿瘤、病原微生物感染等重大疾病进行新药创制研究。课题组自2015年成立以来，承担了国家海外高层次人才引进计划青年项目、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、湖南省自然科学基金等多项科研项目，已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem.等国际一流期刊上发表了科研论文130余篇；申请专利30余项（授权13项，转让11项）。实验室已有二十名毕业生前往北京大学、东京大学、美国布朗大学和Sharpless研究所等著名院校机构深造。