近日，南华大学药学院陈洪飞博士联合中国科学院深圳先进技术研究院李文军研究员在PI3Kα靶向抗肿瘤药物研究领域取得重要进展。研究团队基于PI3K/Akt/mTOR信号通路在肿瘤发生发展中的关键调控作用，以临床候选药物Buparlisib和GDC-0941为先导化合物，创新性地将呋咱类一氧化氮（NO）供体引入PI3K抑制剂骨架，成功构建了一类兼具PI3K靶向抑制与NO释放双重作用机制的新型抗肿瘤候选分子。相关研究成果以“Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K) α Inhibitors toward Cancer Treatment”为题发表在国际药物化学领域知名期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（中科院一区TOP期刊，影响因子6.8）上（2026, 69, 19690–19705）。
近年来，PI3K信号通路因与肿瘤细胞增殖、转移及耐药密切相关而成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。然而，现有PI3K抑制剂仍存在疗效有限、耐药性产生及安全性有待提升等问题。围绕这一科学问题，研究团队持续开展PI3K靶向抗肿瘤药物设计研究。
此前，团队以4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪为核心骨架，将二茂铁单元引入PI3K抑制剂结构，成功构建兼具PI3K抑制和化学动力学治疗（CDT）功能的新型衍生物，相关成果发表于《Bioorganic Chemistry》（2025）。该研究验证了该骨架良好的结构可塑性和药物开发潜力，也为本研究进一步引入NO供体模块、实现多机制协同抗肿瘤奠定了坚实基础。
在本项研究中，团队基于PI3K蛋白ATP结合口袋结构特征，围绕关键作用位点开展精准药物设计，共设计合成15个目标化合物（5a–5o）。其中代表性化合物5k表现出优异的抗肿瘤活性，对CT26结直肠癌细胞的增殖抑制活性达到纳摩尔水平（IC₅₀ = 10 nM），较阳性对照药物CUDC-907提高约150倍，同时对正常细胞表现出良好的安全选择性。
机制研究表明，化合物5k能够持续释放NO，并显著抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路关键蛋白的磷酸化水平，从而诱导肿瘤细胞发生G₂/M期阻滞和程序性凋亡。分子模拟结果进一步证实，5k能够与PI3Kα活性口袋形成稳定结合，并通过氢键、π-π堆积及疏水相互作用增强靶标亲和力。
在动物实验中，5k表现出显著的体内抑瘤活性，可有效抑制肿瘤生长并诱导肿瘤组织广泛凋亡和坏死。进一步研究发现，其治疗过程中伴随着3-硝基酪氨酸（3-NT）水平升高，提示NO衍生的活性氮物种参与了肿瘤细胞死亡过程。与此同时，该化合物表现出良好的系统安全性，未发现明显脏器毒性，展现出进一步开发为抗肿瘤候选药物的潜力。
该研究首次系统验证了“PI3K靶向抑制+NO释放增敏”协同抗肿瘤策略的可行性，不仅揭示了NO供体模块在增强PI3K抑制剂抗肿瘤活性中的重要作用，也为新一代多机制协同抗肿瘤药物的设计与开发提供了新的研究思路。研究成果标志着团队在PI3K靶向抗肿瘤药物研究领域取得新的突破，为后续开发高效、低毒的新型抗肿瘤候选药物奠定了重要基础。
本论文由南华大学药学院陈洪飞博士、中国科学院深圳先进技术研究院李文军研究员担任通讯作者，中国科学院大学博士研究生郑金玲、柯莹莹和南华大学硕士研究生吕为东为共同第一作者。