近日，南华大学药学院杨瑞阁和郭勇课题组分别在药物化学知名期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》（中科院1区Top）、《Bioorganic & Medicinal Chemistry》，《ACS infectious Disease》（JCR 1区），上发表了基于天然药物先导发现及机制研究方面的多篇学术论文。
研究成果1:
题为“Novel membrane-targeting isoxanthohumol-amine conjugates for combating methicillin-resistantStaphylococcus aureus(MRSA) infections”的研究论文。在该研究中，杨瑞阁和郭勇教授课题组通过模拟抗菌肽（AMPs）的结构和膜靶向特性，成功制备了一系列异黄腐醇-胺共轭物作为抗菌剂。经过生物活性评估，得到了化合物E2，该化合物对金黄色葡萄球菌和临床MICs = 0.25-1μg/mL)，优于万古霉素，而且具有低溶血和良好的膜选择性。此外，E2还具有快速杀灭细菌、不易产生耐药性、相对较低的细胞毒性和良好的膜选择性等特点。细胞毒性低，血浆稳定性好。机理研究表明，E2能通过与磷酸酶的特异性结合来破坏细菌膜。通过与细菌膜上的磷脂酰甘油特异性结合来破坏细菌膜，从而导致细胞内ROS升高和渗漏。细胞内ROS升高，DNA和蛋白质泄漏，最终杀死细菌。值得注意的是，E2与相同剂量的万古霉素相比，E2具有良好的体内安全性和更好的体内疗效，因此有可能成为是一种潜在的抗菌剂，可用于治疗MRSA感染。这些发现将为进一步开发利用天然异黄腐醇对抗耐药细菌提供重要启示。
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论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116274
研究成果2：
题为“Novel natural osthole-inspired amphiphiles as membrane targeting antibacterials against methicillin-resistantStaphylococcus aureus(MRSA)”的研究论文。在该研究中，杨瑞阁和郭勇教授课题组以中药活性物质蛇床子素为先导，设计并制备了一系列新型蛇床子素两亲物6a-6ad。两亲性蛇床子素衍生物6aa对金黄色葡萄球菌和10株临床分离的MRSA具有最优异的抗菌作用，MICs值为1 ~ 2μg/mL，与临床用药万古霉素相当。此外，6aa具有快速杀菌而不容易产生耐药性、低毒性、良好的膜选择性和良好的血浆稳定性的优点。机理研究表明6aa具有良好的膜靶向能力以结合细菌细胞膜上的磷脂酰甘油（PG），从而破坏细胞膜并导致细胞内ROS增加以及蛋白质和DNA泄漏，并加速细菌死亡。值得注意的是，体内活性结果显示6aa显示出比万古霉素更强的抗MRSA功效，以及MRSA诱导的促炎细胞因子（包括TNF-α和IL-6）的显著减少。鉴于6aa令人印象深刻的体外和体内抗MRSA功效，这使其成为抗MRSA感染的潜在候
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选药物。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116449
研究成果3：
题为“Semisynthesis and biological evaluation of novel honokiol thioethers against colon cancer cells HCT116 via inhibiting the transcription and expression of YAP protein”的研究论文。在该研究中，杨瑞阁和郭勇教授课题组联合郑州大学张赛扬教授通过对中药厚朴中的活性物质和厚朴酚进行结构优化，制备了一系列带有1,3,4-噁二唑部分的新型和厚朴酚硫醚，并评价了它们对三种消化系统肿瘤细胞的抗癌活性。生物学评价显示和厚朴酚衍生物3k对HCT116细胞表现出最佳的抗增殖活性，IC50值为6.1μmol/L，优于阳性药物5-氟尿嘧啶（IC50:9.63±0.27mol/L）。构效关系（SARs）表明，–（4-NO2）Ph、3-吡啶基、–（2-F）Ph、–（4-F）Ph、–（3-F）Ph、–（4-Cl）Ph和–（3-Cl）Ph基团的引入有利于增强标题和厚朴酚硫醚的抗癌活性。进一步研究发现和厚朴酚硫醚3k能很好地抑制结肠癌细胞HCT116的增殖，使细胞停滞在G1期并诱导细胞死亡。此外，初步的机制研究表明，3k直接抑制YAP蛋白的转录和表达，而不激活Hippo信号通路。因此，和厚朴酚硫醚3k可被深入开发用于
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抗肿瘤药物先导分子。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.bmc.2024.117762
研究成果4：
题为“Current Development of Thiazole-Containing Compounds as Potential Antibacterials against Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus”的综述性论文。在该研究中，杨瑞阁和郭勇教授课题组回顾了过去二十年中报道的含噻唑化合物及其对MRSA的抗菌效果，并讨论了它们的结构-活性关系以及相应的抗菌机制。一些含噻唑的化合物经过适当的结构修饰后，在体外和体内均表现出强大的抗菌功效，可用作抗菌候选化合物。本综述深入探讨了开发含噻唑化合物作为抗菌剂以抗击MRSA感染的问题。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.3c00647
研究成果5：
题为“Plant Flavonoids with Antimicrobial Activity against Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus(MRSA)” 的综述性论文，入选为封面论文。在该研究中，杨瑞阁和郭勇教授课题组综述了85种具有抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性的植物黄酮类化合物（14种黄酮、21种黄酮醇、26种黄烷酮、9种异黄酮、12种查尔酮和3种其他类型）。在这些黄酮类化合物中，黄酮和异黄酮通常表现出最显著的抗MRSA活性（MIC:1–8μg/mL）。大多数具有优异活性的黄酮类化合物对MRSA的抗菌机制主要是通过破坏膜结构、抑制外排泵以及抑制β-内酰胺酶和细菌毒力因子来实现的。这篇综述为开发基于天然产物黄酮类化合物的新型抗菌药物治疗MRSA感染提供见解。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.4c00292
