抗生素的滥用和误用导致多重耐药细菌的不断出现和广泛传播，造成了全球性的公共卫生危机。金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是医院感染最常见的病原体，随着“超级细菌”耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现和迅速传播，治疗金黄色葡萄球菌感染变得愈发困难，临床上迫切需要发现新的抗菌药物来应对超级细菌的威胁。
课题组基于前期在中药厚朴活性成分厚朴酚/厚朴酚的酚羟基上引入各种抗菌肽模拟物片段，构建的系列两亲性的honokiol/magnolol类衍生物（J. Med. Chem.2021, 64, 12903-12916）。活性筛选发现honokiol类衍生物5i对革兰氏阳性菌和临床分离的MRSA株表现出极好的抗菌活性，然而体内抗菌作用和万古霉素相比还有较大差距。为此，课题组基于5i的结构进行了迭代优化，设计酚羟基一端保留原有的抗菌肽模拟物，另一端的酚羟基改造成具有噁唑环和噁唑硫酮环的活性单元，以期改善其结构稳定性和抗菌活性，最终制备了两系列含氮杂环和厚朴酚-抗菌肽模拟物偶联体，经生物活性评价发现衍生物I3和E17（图5）具有优越的体内外抗MRSA活性。I3和E17在5 mg/kg剂量下，在MRSA感染的小鼠皮肤脓肿模型中，表现出优于万古霉素的治疗作用。同时机理研究揭示出衍生物I3和E17表现出与细菌细胞膜上的PG或CL的高亲和作用，转录组分析其影响了细胞膜合成和ABC转运蛋白的表达，进而导致细菌细胞膜破裂，加速细菌死亡。研究结果分别发表于Eur. J. Med. Chem.2024, 279, 116868;J. Med. Chem.2024, 67, 10.1021/acs.jmedchem.4c01860，中科院1区TOP）。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523424007499
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01860
天然药物先导发现与机制研究实验室简介：
课题组围绕药用植物活性成分，开展天然药物先导发现，结构优化、活性评价及机制研究，重点聚焦抗感染新型天然药物的研发。课题组负责人承担了国家自然基金—面上、青年基金项目、湖南省部门联合基金、河南省优秀青年科学基金、河南省省级联合基金、河南省自然科学基金面上、河南省科技攻关、中国博士后面上项目等多项项目。团队先后在J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem., Chin. Chem. Lett., Bioorg. Chem.,J. Agri. Food Chem., Ind. Crop Prod.,等SCI期刊发表论文50多篇，其中中科院1区Top30余篇，封面论文3篇，ESI高被引3篇。
供稿：郭勇和杨瑞阁课题组；写稿人：许婷