结直肠癌（CRC）是癌症相关死亡的第二大原因。临床上用于治疗CRC一线药物奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和拓扑替康的副作用大且严重耐药，因此亟需结构新颖的分子实体用于临床研究。吴茱萸碱（EVO）是传统中药源的DNA拓扑异构酶（Topo）抑制剂，具有广谱的抗肿瘤活性，已经发展为抗肿瘤药物新分子实体发现的“明星”先导结构。
近日（图1A），卓林胜博士在团队前期发现的N(14)-苯基吴茱萸碱衍生物(±)-8b（Eur. J. Med. Chem. 2022, 239, 114530，抗CRC先导结构）的结构骨架上，创造性地引入了一类在药物分子中广泛使用的成药性优势片段---氨基酸单元，发现了结构新颖的氨基酸-吴茱萸碱缀合物(-)-15h（Eur. J. Med. Chem. 2025, 283, 117132），改善了先导结构(±)-8b的水溶性、体内外抗结肠癌活性和安全性，进一步为吴茱萸碱衍生物的临床应用夯实科学依据。
图1 抗结肠癌临床前候选药物(-)-15h发现及生物活性。A）(-)-15h的结构及细胞毒力活性。B）(-)-15h的细胞表型评价。C）化合物(-)-8b与Topo 1的分子对接图。D）(-)-15h对Topo 1的抑制活性结果。E）(-)-15h在LoVo异种移植瘤体内药效。F）(-)-15h在HT-29异种移植瘤体内药效。
研究显示（图1），(-)-15h的水溶性（11.43 μg/mL）较先导结构(-)-8b（3.24 μg/mL）明显提升。(-)-15h对人结肠癌细胞系LoVo、RKO、HT-29和HCT-116具有强效的毒力活性。另外，(-)-15h能抑制Topo 1酶的活性，诱导LoVo和RKO细胞的凋亡、阻滞周期在G2/M期。在LoVo异种移植瘤模型中，(-)-15h（TGI = 82.53%，40 mg/kg）在相同剂量下显示出优于(-)-8b（TGI = 51.22%，40 mg/kg）的抗肿瘤活性及更好的耐受性。并且，在HT-29异种移植瘤模型中，(-)-15h（40 mg/kg）表现出与TPT（拓扑替康，0.5 mg/kg）相当的治疗效果。（doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.117132）
药物设计与研发实验室课题组简介:
南华大学王震教授课题组主要研究方向为“天然产物导向的合成化学、药物化学和化学生物学”，即以厚植独特理论基础的中医药作为原创性新化学实体发现的丰富资源和科学依据，紧扣“新药先导化合物的开发和优化”，围绕神经退行性疾病、肿瘤、病原微生物感染等重大疾病进行新药创制研究。课题组自2015年成立以来，承担了国家海外高层次人才引进计划青年项目、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、湖南省自然科学基金等多项科研项目，已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem.等国际一流期刊上发表了科研论文120余篇；申请专利27项（授权13项，转让1项）。实验室已有二十名毕业生前往北京大学、东京大学、美国布朗大学和Sharpless研究所等著名院校机构深造。