原发性肝癌是一种侵袭性强且难治的恶性肿瘤。在抗肝癌的小分子药物中，临床一线药物索拉菲尼（泛激酶靶向药，ORR仅为12%）的治疗效果非常有限。当索拉菲尼治疗进展后，拓扑异构酶（Topo 1或Topo 2）抑制剂为代表的传统化疗药物成为二线药物治疗的主要手段，但显著地暴露出毒副作用大、耐药事件频发等问题。因此，亟需开发出安全、高效、克服耐药的新一代拓扑异构酶抑制剂服务临床抗肝癌研究。
卓林胜博士自加入南华大学王震教授团队后，全面开展Topo1/2双靶的吴茱萸碱衍生物设计、合成及抗肝癌活性研究，旨在针对该靶点药物突显的活性不强、安全性不佳、耐药性严重等临床问题上进行攻关，为临床抗肝癌药物治疗提供候选药物。近日（图1），卓林胜博士带领团队利用经典的前药化策略，发现了新型Topo1/2双靶的N（14）-苯基吴茱萸碱衍生物45，攻克了团队前期发现的先导化合物F4（J. Med. Chem.2022,65, 7975，体内外效果优于索拉菲尼）的水溶性差、安全性不佳、克服耐药性不强等挑战，为肝癌治疗提供了极具开发价值的临床前候选药物。
图1抗肝癌临床前候选药物45的发现及生物活性。A）前药45的结构及细胞毒力活性。B）前药45的细胞表型评价。C）前药45分别于Topo1和Topo2的分子模拟图。D）前药45对Topo1和Topo2抑制活性结果。E）前药45在Huh7异种移植瘤体内药效。F）前药45在不同剂量下的长期毒性评价。
研究显示（图1），化合物45的水溶性（966.7μg/mL）较先导结构F4（1.0μg/mL）显著提升。化合物45对人肝癌细胞系Huh7、SK-Hep-1、SMMC-7721具有强效的毒力活性，尤其是对阿霉素耐药的细胞SMMC-7721/DOX依然敏感，且显著优于索拉菲尼和F4。另外，化合物45能抑制Topo 1和Topo 2酶活性，诱导Huh7和SK-Hep-1细胞的凋亡、阻滞周期在G2/M期、抑制迁移和侵袭。在体内Huh7异种移植物模型中，化合物45（TGI = 51%，10 mg/kg）在相同剂量下显示出与F4（TGI = 40%，10 mg/kg）相当或略优的抗肿瘤活性。在21天的长期毒性研究中，化合物45的最大耐受剂量为20 mg/kg。（doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116807）
药物设计与研发实验室课题组简介:
南华大学王震教授课题组主要研究方向为“天然产物导向的合成化学、药物化学和化学生物学”，即以厚植独特理论基础的中医药作为原创性新化学实体发现的丰富资源和科学依据，紧扣“新药先导化合物的开发和优化”，围绕神经退行性疾病、肿瘤、病原微生物感染等重大疾病进行新药创制研究。课题组自2015年成立以来，承担了国家海外高层次人才引进计划青年项目、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、湖南省自然科学基金等多项科研项目，已在J. Am. Chem. Soc.,Angew. Chem. Int. Ed.,J. Med. Chem.,Eur. J. Med. Chem.等国际一流期刊上发表了科研论文119篇；申请专利27项（授权13项，转让1项）。实验室已有二十名毕业生前往北京大学、东京大学、美国布朗大学和Sharpless研究所等著名院校机构深造。