图文：王仪，陈哲，傅念，王姝之，李兰芳，陈临溪
（南华大学药学院药理学教研室，湖南衡阳，421001）
Apelin/Elabela/APJ系统由内源性配体Apelin和Elabela以及它们共同的受体APJ组成。1993年，APJ作为G蛋白偶联受体被发现，最初被归类为"孤儿受体"，直至1998年，其首个内源性配体Apelin在牛胃中被分离鉴定。2013年，Elabela(又称Toddler)被确认为APJ的第二个内源性配体，在胚胎发育早期发挥关键作用。近年来越来越多的科学研究聚焦到Apelin/APJ系统在生理功能与病理机制中的作用及相关新型靶向药物研发，以下将发表于Cell，Nature Communications，Circulation Research等国际著名期刊的多篇重要研究成果汇编于此，供研究同道参考借鉴。文中如若存在部分遗漏、对原文有所曲解或以偏概全之处，请参照原文，敬请谅解！
1.南华大学药学院药理学教研室陈临溪教授团队近期相关研究
陈临溪教授领导的南华大学心血管分子靶标药理学与新药创制团队长期致力于阐明Apelin/APJ系统相关的心血管疾病治疗，特别是开展Apelin/APJ系统与动脉粥样硬化和心肌肥厚、血小板聚集之间的病理学机制研究及APJ创新药物分子的设计、合成、活性筛选、评价与临床应用。
1.1 Apelin-13诱导SEC62依赖的内质网自噬（ER-phagy）促动脉粥样硬化
2025年6月，团队在Acta pharmacologica Sinica杂志发表实验性论文，在前期研究基础上，对Apelin-13处理的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）进行全面的转录组学分析与进一步研究，发现Apelin-13上调小泛素样蛋白UBL4A，从而介导ALDH1L1在812-赖氨酸位点的泛素样修饰，促进ALDH1L1插入ER膜，导致SEC 62依赖性ER-phagy，最终导致单核细胞-内皮细胞粘附和动脉粥样硬化的发生发展。自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-Methyladenine）和内质网应激抑制剂salubrinal均可逆转此效应。该研究揭示了动脉粥样硬化的新机制，并确定了SEC 62依赖性ER-phagy所介导的单核细胞-内皮细胞粘附可作为动脉粥样硬化潜在的治疗靶点。
参考文献：
Chen Z, Cheng J, Zhou Q, et al. SEC62-dependent ER-phagy contributes to apelin-13/APJ-induced monocyte-vascular endothelial cell adhesion in atherosclerosis pathogenesis. Acta Pharmacol Sin. 2025;46(6):1652-1663. doi:10.1038/s41401-024-01471-w
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41401-024-01471-w
1.2 Apelin/Elabela/APJ系统诱导血小板聚集和血栓形成
2023年4月，团队在J Cell Biochem杂志发表论文，本文揭示Elabela和Apelin-12、-17、-36等内源性配体激活Pannexin1(PANX1)-P2X7信号通路，诱导血小板聚集和血栓形成。使用利尿剂螺内酯作为PANX1抑制剂，可减轻Elabela与Apelin各亚型诱导的血小板聚集和血栓形成。进一步通过靶向APJ受体筛选出两种潜在的抗血栓药物，包括抗HIV辅助药物考比司他和中药单体五味子素A，二者均可消除Elabela与Apelin各亚型对血小板聚集、血栓形成和脑梗死的影响。该研究表明，Elabela-Apelin/APJ轴通过PANX1-P2X7信号通路介导血小板聚集和血栓形成，提示使用考比司他/五味子素A阻断APJ受体，或用螺内酯抑制PANX1可作为血栓栓塞类疾病新的治疗策略。
参考文献：
Chen Z, Luo X, Liu M, et al. Elabela-apelin-12, 17, 36/APJ system promotes platelet aggregation and thrombosis via activating the PANX1-P2X7 signaling pathway. J Cell Biochem. 2023;124(4):586-605. doi:10.1002/jcb.30392
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcb.30392
1.3高尔基体自噬的首次发现和命名及Apelin/Elabela/APJ系统影响
2020年7月15日南华大学药学院药理学教研室陈临溪教授团队在Life sciences杂志发表研究论文首次发现并命名了一种新型选择性自噬（即高尔基体自噬，Golgiphagy），在H9c2心肌细胞、人脐静脉内皮细胞及人主动脉血管平滑肌细胞等细胞，通过透射电镜观察到，饥饿处理可促进高尔基体被自噬囊泡包裹，且饥饿处理还显著促进高尔基体来源的GM130阳性、TGN46阳性碎片与LC3B阳性自噬体的共定位，而敲低GOLPH3则会抑制高尔基体自噬过程。GOLPH3作为一种新型的货物受体调控高尔基体自噬过程。通过GOLPH3介导的自噬作用维持高尔基体稳态，对细胞存活至关重要。实验还发现了内源性Apelin/Elabela/APJ系统等应激因子可以促进高尔基体自噬发生参与病理过程；该研究为理解高尔基体稳态提供了新视角，揭示了潜在的疾病和药物治疗新靶点。
参考文献：
Lu LQ, Tang MZ, Qi ZH, et al. Regulation of the Golgi apparatus via GOLPH3-mediated new selective autophagy. Life Sci. 2020;253:117700. doi:10.1016/j.lfs.2020.117700
原文链接：
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0024-3205(20)30448-3
1.4Apelin诱导的自噬促肺腺癌的发生发展
2021年9月15日，团队在Life sciences杂志发表论文，前期研究证实肺腺癌患者组织中过表达Apelin-13或APJ都会增加自噬相关蛋白Beclin1的表达，在此基础上，本文研究发现Apelin-13/APJ通过HIF-1α调控Beclin1转录，从而激活自噬过程，促肺腺癌细胞迁移。此外，自噬抑制剂可显著降低Apelin/APJ诱导的肺腺癌细胞迁移。并评估肺腺癌患者样本，揭示了APJ与Beclin1表达与不良预后之间的关联。该研究表明，Apelin-13诱导的自噬促肺腺癌细胞的迁移，提示了一个潜在的肺腺癌治疗靶点。
参考文献：
Lv D, Luo X, Chen Z, et al. Apelin/APJ signaling activates autophagy to promote human lung adenocarcinoma cell migration. Life Sci. 2021;281:119763. doi:10.1016/j.lfs.2021.119763
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320521007499?via%3Dihub
以上研究获得了国家自然科学基金多个项目和湖南省自然科学基金、中国博士后基金等持续资助（82173813，81973326，81603108，82304495，82404631）
2.Apelin的生理功能与病理机制研究及相关靶向药物
Apelin是APJ的内源性配体，两者均在心肌、血管等组织中高表达，参与血管舒张、心肌收缩、组织重塑和能量代谢等多种生理过程，在多种心血管、代谢、炎症性疾病的病理生理调节中起到关键作用。
2.1 Apelin减轻免疫损伤带来的血管病变
2020年1月2日，加拿大阿尔伯塔大学医学系在J Clin Invest杂志发表论文，该论文发现对于供体小鼠同种异体心脏移植物，因次要组织相容性抗原不匹配，引发同种免疫介导性血管病变时，动脉和心肌微血管的Apelin-17水平显著上调。体内外实验证实Apelin-17可作为一种自分泌生长信号，通过维持血管修复功能来减轻免疫损伤带来的影响。血管病变形成后，采用Apelin受体激动剂N-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）进行治疗，同样可显著延缓动脉闭塞的进展。该研究表明，Apelin是冠状动脉血管修复的关键介导因子，同时可成为针对免疫介导性冠状动脉血管损伤的药物治疗靶点。
参考文献：
Masoud AG, Lin J, Azad AK, et al. Apelin directs endothelial cell differentiation and vascular repair following immune-mediated injury. J Clin Invest. 2020;130(1):94-107. doi:10.1172/JCI128469
原文链接：
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6934203/
2.2 Apelin/APJ系统可改善低钠血症
2021年1月12日，法兰西公学院中枢神经肽调节体液平衡与心血管功能实验室在Nat Commun.杂志发表论文，该论文发现对照组大鼠皮下注射Apelin-17类似物LIT01-169可作为APJ的强效激动剂，在集合管中减少去氨加压素(DDAVP)诱导的环磷酸腺苷(cAMP)生成及精氨酸-加压素（AVP）2型受体磷酸化水通道蛋白2在顶端细胞的表达，从而增加排水利尿，影响机体体液稳态。该研究证明代谢稳定的Apelin类似物可通过激活APJ改善低钠血症，并为抗利尿激素分泌异常综合征（SIAD）的治疗提供了新方法。
参考文献：
Flahault A, Girault-Sotias PE, Keck M, et al. A metabolically stable apelin-17 analog decreases AVP-induced antidiuresis and improves hyponatremia. Nat Commun. 2021;12(1):305. Published 2021 Jan 12. doi:10.1038/s41467-020-20560-y
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-20560-y
2.3 Nutlin-3诱导靶基因Apelin逆转肺动脉高压
2021年2月5日，美国斯坦福大学医学院维拉・莫尔顿・沃尔肺血管疾病中心在Circ Res杂志发表论文，该论文提及在氧化应激下内皮细胞bmpr2敲除小鼠无法稳定内皮细胞中的p53时，Nutlin-3可挽救内皮p53和PPARγ p53复合物的形成，并诱导靶基因如Apelin和JAG1再生肺微血管，逆转肺动脉高压。该研究将治疗重点扩展到肺动脉内皮细胞功能障碍和与肺动脉高压进展相关的DNA损伤，提示可基于p53的血管再生靶向诱导Apelin基因，从而对肺动脉高压起到治疗作用。
参考文献：
Hennigs JK, Cao A, Li CG, et al. PPARγ-p53-Mediated Vasculoregenerative Program to Reverse Pulmonary Hypertension. Circ Res. 2021;128(3):401-418. doi:10.1161/CIRCRESAHA.119.316339
原文链接：
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7908816/
2.4 抗心力衰竭新型强效的Apelin受体激动剂BMS-986224
2021年3月5日，美国百时美施贵宝药物研发部门在Circ Heart Fail杂志发表论文，该论文证实BMS-986224作为一种选择性强效的Apelin受体激动剂，其受体结合能力和信号传导特征与Apelin-13相似，且相较于Apelin-13未发现信号偏向性。麻醉的仪器植入大鼠中，BMS-986224可使心输出量增加10%-15%，且不影响心率。肾性高血压大鼠模型中，BMS-986224可使每搏输出量和心输出量提升至健康动物水平，但与依那普利不同，无法预防心肌肥厚和纤维化。该研究发现了一种新型、强效且具有口服生物利用度的非肽类Apelin受体激动剂BMS-986224，作用特征与肾素-血管紧张素系统抑制剂依那普利存在差异，在心脏疾病状态下持续增加心输出量，为BMS-986224在心力衰竭中的进一步临床评估提供了依据。
参考文献：
Gargalovic P, Wong P, Onorato J, et al. In Vitro and In Vivo Evaluation of a Small-Molecule APJ (Apelin Receptor) Agonist, BMS-986224, as a Potential Treatment for Heart Failure. Circ Heart Fail. 2021;14(3):e007351. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007351
原文链接：
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7982131/
2.5 APJ/Apelin系统损伤男性糖尿病患者生殖功能
2022年11月28日，南方医科大学基础医学院器官衰竭研究国家重点实验室在Nat Commun.杂志发表论文，该论文发现高葡萄糖处理后，睾丸支持细胞局部产生Apelin，随后抑制肉碱的产生，抑制睾丸支持细胞中细胞粘附基因的表达，最终导致睾丸支持细胞和血睾丸屏障（BTB）结构功能障碍。并且，使用小分子Apelin受体拮抗剂ML221阻断Apelin/APJ信号通路可显著改善糖尿病小鼠及患者BTB损伤，从而增加正常精子数量。该研究表明，Apelin/APJ系统是可作为有效的改善男性糖尿病患者生殖能力的治疗靶点。
参考文献：
Song K, Yang X, An G, et al. Targeting APLN/APJ restores blood-testis barrier and improves spermatogenesis in murine and human diabetic models. Nat Commun. 2022;13(1):7335. Published 2022 Nov 28. doi:10.1038/s41467-022-34990-3
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-34990-3
2.6 抗心肌肥厚新型Apelin受体激动剂WN561
2024年3月14日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院药理学与病理学教研室在Cell杂志发表论文，该论文合理设计出两种特异性G蛋白偏向性激动剂WN353和WN561，仅激活G蛋白通路，而完全阻断β-arrestin通路。内源性Apelin和现有的G蛋白偏向激动剂（如MM07、CMF-019等）在体外培养的心肌细胞和体内小鼠模型中，无论在生理还是病理条件下均会诱导心肌肥厚；相较之下，WN561展现出优异的治疗效果，在改善心功能的同时不会导致正常心肌肥厚。在ISO模型中，WN561对心脏重量/体重比、左心室收缩内径的改善效果与传统激动剂相当，停药后仍能持续逆转肥厚，Apelin则会导致心肌肥厚反弹。且WN561解决了Apelin身为肽类激动剂易被蛋白酶降解、半衰期短的缺点，提高了稳定性，24h后人血浆残留浓度高，仍能在细胞中表达较高生物活性。该研究提示Apelin受体激动剂通路偏向性对心血管系统影响的差异，为开发下一代疗效更佳、安全性更高的心血管疾病治疗药物奠定了基础，为心血管疾病患者带来新的治疗希望。
参考文献：
Wang WW, Ji SY, Zhang W, et al. Structure-based design of non-hypertrophic apelin receptor modulator. Cell. 2024;187(6):1460-1475.e20. doi:10.1016/j.cell.2024.02.004
原文链接：
2.7 微颗粒介导的Apelin缓释改善心肌梗死
2024年9月13日，美国梅奥诊所亚利桑那分校心血管疾病科在Circ Res杂志发表论文，该论文发现在急性和慢性心肌梗死模型中，含Apelin的微粒嵌入贴片均可抑制心肌肥厚并减少疤痕大小，改善心功能。细胞和分子分析数据表明，Apelin通过阻止转化生长因子-β介导的Smad2/3蛋白激活和下游纤维化基因的表达，抑制心脏成纤维细胞的活化和增殖。该研究表明，微颗粒给药可延长Apelin在心脏的释放时间，为抑制心脏纤维化，改善左心室重构，预防急性和慢性心肌梗死引起的心功能障碍提供了新的方案。
参考文献：
Tang L, Qiu H, Xu B, et al. Microparticle Mediated Delivery of Apelin Improves Heart Function in Post Myocardial Infarction Mice.Circ Res.2024;135(7):777-798. doi:10.1161/CIRCRESAHA.124.324608
原文链接：
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11392624/
2.8 Apelin通过微生物代谢恢复骨脂平衡
2025年1月2日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院骨科团队在Theranostics杂志发表论文，该论文对卵巢切除（OVX）小鼠和老年小鼠进行微生物群消耗和粪便微生物群移植（FMT），来自运动小鼠的FMT激活了Apelin信号通路，重塑了肠道微生物生态及胃肠代谢（特别是牛磺酸和熊去氧胆酸等胆汁酸的富集），小鼠接受FMT后平滑肌细胞的骨脂平衡得到恢复；且APJ受体阻断剂ML221会抑制FMT受体小鼠的骨质增长。该研究凸显了运动介导下，微生物代谢轴通过激活Apelin信号通路可增加骨骼质量，恢复骨脂平衡，为骨质疏松症治疗带来重要突破。
参考文献：
Yu C, Sun R, Yang W, et al. Exercise ameliorates osteopenia in mice via intestinal microbial-mediated bile acid metabolism pathway. Theranostics. 2025;15(5):1741-1759. Published 2025 Jan 2. doi:10.7150/thno.104186
原文链接：
https://www.thno.org/v15p1741.htm
2.9 Apelin/APJ系统通过调控整合素αvβ3水平促前列腺癌转移
2025年6月12日，台湾省慈济大学学士后中医学院在Int J Biol Sci杂志发表论文，前期研究发现使用Apelin抑制剂可减少前列腺癌的转移，在此基础上，该论文进一步深入挖掘，证实Apelin通过MAPK途径，从激活STAT3和抑制miR-8070两方面增加了整合素α5、αv、β1和β3的产生。结合整合素αvβ3的靶向抗体可阻断Apelin诱导的相关癌细胞迁移。而α5β1的抗体则无此调控功能。本文研究结果表明，Apelin/整合素轴通过MAPK和STAT3途径增强了整合素依赖性前列腺癌的迁移，可作为转移性前列腺癌的一个新的治疗靶点。
参考文献：
Lin TH, Liu SC, Huang YL, et al. Apelin facilitates integrin αvβ3 production and enhances metastasis in prostate cancer by activating STAT3 and inhibiting miR-8070. Int J Biol Sci. 2025;21(9):4117-4128. Published 2025 Jun 12. doi:10.7150/ijbs.113161
原文链接：
https://www.ijbs.com/v21p4117.htm
2.10 Apelin/APJ系统通过BNIP3-PINK1-PARKIN通路改善全身炎症性骨质流失
2025年10月，苏州大学附属第一医院骨科在J Adv Res杂志发表论文，该论文发现Apelin-13激活APJ，通过调控AMPK/BNIP3/PINK1/PARKIN轴，增强线粒体自噬并减少活性氧ROS积累，阻碍NLRP3炎性小体的产生，从而抑制巨噬细胞M1极化与破骨细胞生成，最终有效抑制炎症性骨质流失。本文证实了Apelin-13/APJ与全身性炎症性骨质流失小鼠模型中巨噬细胞M1极化的关联并深入阐明其机制，为炎症性骨质流失提供了新的治疗靶点。
参考文献：
Wang W, Wang Q, Li W, et al. Targeting APJ drives BNIP3-PINK1-PARKIN induced mitophagy and improves systemic inflammatory bone loss. J Adv Res. 2025;76:655-668. doi:10.1016/j.jare.2024.12.033
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123224006118?via%3Dihub
小结：本文系统梳理了2020年至2025年间Apelin/APJ系统相关的数项重要实验性研究。Apelin/APJ系统通过激活APJ受体的多种信号通路引发多种生物学效应，与多种病理机制高度相关。然而，精确设计G蛋白偏向性激动剂或拮抗剂以选择性调节特定信号通路，同时避免脱靶效应，以及提高Apelin药物稳定性和生物利用度，尤其是通过靶向递送提高特定组织中的浓度，仍是未来研究的重点。随着技术的进步和研究的深入，Apelin/APJ系统可为多种疾病提供了重要的治疗靶点和药物设计方向。
南华大学心血管分子靶标药理学与新药创制团队简介:
团队简介网络连接：https://skxy.usc.edu.cn/info/2270/8974.htm
南华大学心血管分子靶标药理学与新药创制团队由陈临溪教授领航，其团队成员包括15名教授、副教授及讲师，另有30余名博\硕士研究生和博士后。作为团队负责人，陈临溪教授是湖南省“225”高层次人才、衡阳市领军人才，担任中国药理学会理事、中国药学会老年药学专业委员会副主任委员、湖南省生理科学会副理事长及衡阳市药学会副理事长等学术团体职务。团队在国际上首次发现并命名了高尔基体自噬（golgiphagy）及高尔基体医学（golgimedicine），目标是建成国际先进的分子药理学研究中心，推动我国医药产业的创新驱动发展。团队成果已在《Journal of Advanced Research》《Cellular and Molecular Life Sciences》《Free Radical Biology and Medicine》《Journal of Cellular Physiology》《Acta Pharmacologica Sinica》等国内外高水平专业学术期刊发表，团队已经获20多项国家自然科学基金和多项中国博士后基金等国家级项目资助，并授权6项国家发明专利，主编出版学术专著5部。荣获6篇湖南省优秀硕士学位论文。
课题组招收有志于分子靶标药理学与新药创制研究方向博士后2-5名，有兴趣者请发简历至532618456@qq.com与陈临溪老师联系。
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