图/文：王仪
动脉粥样硬化（AS）的核心病理特征之一是血管平滑肌细胞（VSMCs）异常增殖，其机制与线粒体功能紊乱密切相关。Apelin是G蛋白偶联受体APJ的内源性配体，药学院陈临溪教授团队前期发现Apelin-13（Apelin的活性片段）可通过线粒体自噬（mitophagy）促进VSMCs增殖（Journal of Cellular Physiology.2019,234(6).866），但Apelin-13如何调控线粒体自噬的分子机制尚未完全明确。线粒体钙单向转运体（MCU）是线粒体内膜上负责钙摄取的关键通道，其介导的线粒体稳态失衡与细胞增殖、氧化应激密切相关。基于此，陈临溪教授团队围绕MCU依赖性线粒体钙超载开展了持续性的研究工作，并取得了一定成果（Vascul Pharmacol. 2022;144:106979.）。
尽管MCU通过影响线粒体内Ca2+与Fe3+稳态，导致心血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病等多种疾病，广受药理学家关注，但MCU的分子组成、调控机制及与疾病的关联仍缺乏系统性论述。近日，陈临溪教授与胡昊良副教授团队在国际知名期刊《Journal of advanced research》（SCI，中科院一区，IF: 13.0）发表了题为《MCU complex: Exploring emerging targets and mechanisms of mitochondrial physiology and pathology》的综述论文，系统阐述了MCU复合物在线粒体钙稳态调控中的核心作用及临床转化价值，揭示细胞功能和疾病发展的重要机制，为未来精准医学和治疗的发展奠定了坚实基础。
该论文系统总结了MCU复合物及其调控的Ca2+通道在维持Ca2+稳态和人类疾病发病机制中的重要作用。MCU复合物作为定位于线粒体内膜（IMM）的异源蛋白组装体，通过TM1/TM2形成四聚体通道，以MICU家族感知线粒体钙离子（mitochondrialCa2+，mtCa2+）浓度，动态调控MCU门控（低钙时抑制、高钙时激活）。生理层面上，MCU复合物介导mtCa2+摄取可激活三羧酸循环酶，促进ATP生成，参与神经元突触可塑性、肌肉兴奋-收缩偶联、棕色脂肪产热等组织特异性功能，并通过调控线粒体分裂/融合及自噬维持质量。病理层面上，其功能异常与多系统疾病相关：心血管疾病中，MCU过度激活致心肌缺血再灌注损伤，MICU1/MCU比值失衡参与心衰，Pyk2/MCU通路促进动脉粥样硬化；神经退行性疾病里，MCU介导的mtCa2+过载加剧阿尔茨海默病突触损伤、帕金森病神经元死亡；代谢疾病与肿瘤中，MCU维持胰岛 β 细胞胰岛素分泌，且通过调控外泌体、胱氨酸代谢等促进肿瘤恶性表型。针对MCU复合物的干扰策略而言，现已发现精胺（Spermine）、山奈酚（Kaempferol）、SB202190等MCU激动剂；钌化合物（Ru360/Ru Red/Ru265）、KN-93、MCU-i4/MCU-i11、米托蒽醌（MTX）等MCU抑制剂，以及黄芪甲苷IV（AS-IV）、银杏内酯K（GK）、水飞蓟宾（Silybin）、双黄莲（SHL）/芦荟大黄素等多靶点调控MCU的中药单体。该综述解析了MCU复合物分子机制、挖掘小分子调控策略及模式生物功能，为未来进一步探究MCU与其他通道（如IP3R、RyR）的协同作用，开发靶向MCU特定亚基的选择性药物指明了方向。（论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123224000754?via%3Dihub）南华大学药学院硕士研究生汪锦和蒋进勇为本论文共同第一作者，南华大学陈临溪教授和胡昊良副教授为共同通讯作者，南华大学药学院为第一通讯单位。
南华大学心血管分子靶标药理学与新药创制团队简介:
南华大学心血管分子靶标药理学与新药创制团队由陈临溪教授领航，其团队成员包括15名教授、副教授及讲师，另有30余名博\硕士研究生和博士后。作为团队负责人，陈临溪教授是湖南省“225”高层次人才、衡阳市领军人才，担任中国药理学会理事、中国药学会老年药学专业委员会副主任委员、湖南省生理科学会副理事长及衡阳市药学会副理事长等学术团体职务。团队在国际上首次发现并命名了高尔基体自噬（golgiphagy）及高尔基体医学（golgimedicine），目标是建成国际先进的分子药理学研究中心，推动我国医药产业的创新驱动发展。团队成果已在《Journal of Advanced Research》《Cellular and Molecular Life Sciences》《Free Radical Biology and Medicine》《Journal of Cellular Physiology》《Acta Pharmacologica Sinica》等国内外高水平专业学术期刊发表，团队已经获20多项国家自然科学基金、中国博士后基金等国家级项目资助，并授权5项国家发明专利，主编出版学术专著5部。荣获6篇湖南省优秀硕士学位论文。