文:刘倩文/秦阳 图:刘倩文
近日，南华大学药学院魏华/湖南省中医药研究院喻翠云团队在《ACS Nano》、《Advanced Healthcare Materials》和《ACS Nano Medicine》等国际期刊上先后发表多篇癌症免疫治疗领域重大研究成果，包括开发了基于二甲双胍的多功能纳米复合物（CSMT）用于破解癌症放疗耐药并激活全身系统性抗癌免疫，以及系统解析了肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的“双刃剑”功能机制并提出精准靶向治疗策略。团队近期工作分别从“破解肿瘤耐药”与“调控免疫细胞”两大方向，为癌症治疗提供了全新策略和思路。
代表性成果一：二甲双胍纳米平台攻克放疗耐药难题，激活全身抗癌免疫反应
放疗是肺癌、肝癌等实体瘤临床治疗的核心手段之一，但约60%患者会因肿瘤细胞内环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）对细胞质DNA（cDNA）识别不足以及DNA修复和清除系统的激活而陷入放疗耐药困境，导致治疗失败。目前缺乏同时调控DNA修复与清除系统以增强cDNA积累的策略。
针对这一痛点，南华大学药学院魏华/湖南省中医药研究院喻翠云团队研发出以临床常用药二甲双胍（MET）修饰的壳聚糖（CS-MET）作为载体，以3′-5′DNA外切酶TREX1小干扰RNA（siTREX1）为治疗基因的纳米复合物的多功能纳米复合物（CS-MET/siTREX1，简称CSMT），通过放大初始DNA损伤信号来增强放疗诱导的抗肿瘤免疫并克服放疗耐受性。MET可抑制DNA修复，特异性下调同源重组修复关键蛋白RAD51，让放疗造成的DNA双链断裂难以修复，持续放大损伤信号，siTREX1沉默3'-5'DNA外切酶TREX1，减少cDNA在胞质中的清除，使其积累量提升2.7倍，充分激活cGAS-STING免疫通路，使细胞质中堆积的损伤DNA成为强烈的“危险信号”。两者协同极大强化了“cGAS-STING”免疫通路的激活，最终成功诱导了强大的抗肿瘤免疫应答和长期免疫记忆，在Hepa1-6近端/远端肿瘤模型中实现高达99.1%的原发肿瘤抑制率和显著的远端肿瘤抑制效果。该研究为克服临床放疗抵抗提供了一种极具转化潜力的新颖策略，有望改善临床治疗效果。
相关研究成果以“A Metformin-Based Multifunctional Nanoplatform as a DNA Damage Amplifier for Maximized Radio-Immunotherapy to Overcome Radiotherapy Resistance”为题发表于国际顶级纳米医学期刊《ACS Nano》(中科院一区TOP期刊，影响因子16.0)。论文的共同第一作者为南华大学药学院何双燕博士、黄蕴博士和刘佳硕士，通讯作者为南华大学药学院魏华教授和湖南中医药研究院喻翠云教授，南华大学药学院为第一通讯单位。
代表性成果二：系统阐述中性粒细胞双面性，指明肿瘤免疫治疗新方向
中性粒细胞（TAN）作为先天免疫系统的核心效应细胞，展现出动态异质性，在肿瘤微环境中既可以发挥抗肿瘤作用，也可能促进肿瘤进展。然而，相较于已被广泛研究的巨噬细胞极化，肿瘤微环境中中性粒细胞的极化机制与功能调控仍不明确，因此，解析中性粒细胞异质性与功能双向性，成为癌症免疫治疗的重要突破口。
本综述对肿瘤微环境中中性粒细胞异质性的发展及其促瘤和抗瘤机制进行了全面的分析，特别介绍并分析了新兴的中性粒细胞靶向药物递送平台和创新的重新编程中性粒细胞功能的方法。肿瘤衍生的细胞因子可将中性粒细胞极化为抗肿瘤的N1表型和促肿瘤的N2表型。N1TAN通过释放活性氧（ROS）、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）和免疫调节分子直接杀死肿瘤细胞并增强适应性免疫；而N2TAN通过NETs构建转移前生态位、分泌促血管生成因子和塑造免疫抑制微环境来加速肿瘤进展。基于肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的功能可塑性，研究团队提出了三种创新治疗方向，为后续研究提供了明确路径。一是中性粒细胞载体疗法。利用中性粒细胞向肿瘤炎症部位趋化的特性，构建膜包裹的纳米颗粒（如aNEM NPs），实现化疗药物或免疫激动剂的精准递送，从而降低全身毒性。二是抑制NETs的促癌作用。通过使用PAD4抑制剂阻断NETs的形成，或者利用DNase I降解已经形成的NETs，抑制肿瘤转移与化疗耐药。三是动员抗瘤功能。通过β-葡聚糖“训练”中性粒细胞，诱导其向N1表型极化，或使用MnO2纳米颗粒激活STING通路，增强抗瘤免疫。该研究为基于中性粒细胞的精准免疫治疗提供了理论基础，并指明了未来研究方向，包括中性粒细胞亚群的特异性标志物鉴定和功能调节机制的深入探索。
相关研究成果以“Neutrophils: A Double-Edged Sword for Cancer Immunotherapy”为题发表于国际期刊《ACS Nano Medicine》。论文共同第一作者为南华大学药学院张惠茹硕士和秦阳博士，通讯作者为南华大学药学院魏华教授和湖南中医药研究院喻翠云教授，南华大学药学院为第一通讯单位。
除此之外，团队近期报道的代表性工作包括Adv. Healthc. Mater.2025. A Self-Adaptive Rhodium(I) Complex-Based Nanoplatform with Type II Immunogenic CellDeath for Near-Infrared Phosphorescence Imaging and Cancer Immunotherapy.
Mol Phar.2025.A Pectin-Based Delivery Nanoplatform with an Optimized Tradeoff between ActiveTargeting and Drug Loading for Hepatocellular Carcinoma Treatment.