图/文：王震课题组
神经退行性疾病（NDDs）严重威胁着人类健康，其发病机制复杂且相互交织，长期以来给新药研发带来巨大挑战。南华大学药学院彭雪博士与王震教授提出“子弹基座+药效团弹头”的模块化NDDs治疗药物研发模式，即以调控NDDs共性核心通路神经炎症为“基座”，以各NDDs特异性靶标为“弹头”，实现对NDDs系统覆盖与精准治疗。
基于此概念，该团队以阿尔兹海默症（AD）入手，以团队原创具有完整知识产权N-水杨酰色胺类神经炎症抑制剂（NSTs）为“基座”，以阿尔茨海默症中晚期丁特异性靶标丁酰胆碱酯酶（BChE）为“弹头”成功设计合成一系列靶向阿尔茨海默症的新型双功能分子。其中，化合物N14表现尤为突出，对丁酰胆碱酯酶展现出“皮摩尔级” 的超高抑制活性（eqBChE IC50 = 18.00 pM; SI = 847,252），达到临床一线药物卡巴拉汀（Rivastigmine）的93倍。
化合物N14的优势体现在其精准且强大的双功能分子机制上。除了对BChE的超强选择性抑制活性，它还完美继承了NSTs强大的抗炎特性，可有效抑制炎症因子IL-6 和TNF-α水平；动物实验显示，N14能显著改善由东莨菪碱诱导的AD模型小鼠的焦虑情绪、记忆受损及认知障碍。更重要的是，该分子具备优异的成药特性：能高效透过血脑屏障且体内安全性极高（LD50 > 500 mg/kg），为后续临床转化奠定了坚实基础。
此次研究成果不仅为阿尔茨海默症治疗提供了极具潜力的候选药物，更验证了“NDDs共性核心通路调控+特异性靶点协同干预”策略的可行性，为神经退行性疾病的新药研发提供了重要借鉴，有望推动该领域治疗水平的整体提升。研究结果发表于European Journal of Medicinal Chemistry (IF = 5.9,中科院1区）。本论文第一作者为南华大学药学院硕士研究生赵亚蓉和吴坤。
论文链接：https://kwnsfk27.r.eu-west-1.awstrack.me/L0/https:%2F%2Fauthors.elsevier.com%2Fc%2F1lh9foqiQMBhe/1/01020198f6af6943-f7b417a2-b9d7-43aa-8489-420ccf25bddd-000000/rQ-RtPFCx6haI5nk6AYfFua03O8=441
药物设计与研发实验室课题组简介:
南华大学王震教授课题组主要研究方向为“天然产物导向的合成化学、药物化学和化学生物学”，即以厚植独特理论基础的中医药作为原创性新化学实体发现的丰富资源和科学依据，紧扣“新药先导化合物的开发和优化”，围绕神经退行性疾病、肿瘤、病原微生物感染等重大疾病进行新药创制研究。课题组自2015年成立以来，承担了国家海外高层次人才引进计划青年项目、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、湖南省自然科学基金等多项科研项目，已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem.等国际一流期刊上发表了科研论文121余篇；申请专利30余项（授权17项，转让1项）。实验室已有二十名毕业生前往北京大学、东京大学、美国布朗大学和Sharpless研究所等著名院校机构深造。